Статьи

Я знаю, вы будете смеяться, но британские ученые... Да, самые настоящие британские ученые, без кавычек и подмигиваний, в лице товарищей Donna L. Mallerya, William A. McEwana, Susanna R. Bidgooda, Greg J. Towers, Chris M. Johnsona и  (он — за главного) из Кембриджского университета и Университетского колледжа Лондона буквально в ноябре огорошили читателей одного из топовых медицинских научных журналов — Proceedings of the National Academy of Sciences. Конечно, не всех, а лишь открывших и прочитавших эту статью, то есть интересующихся вирусной тематикой. Ну и заодно удивили весьма немногочисленных журналистов из числа понявших, о чем вообще идет речь.

Ладно, перехожу к делу — на самом деле они открыли совершенно новый механизм противовирусного иммунитета, как можно было уже догадаться из названия. Суть в том, что (вдох) цитозольный рецептор иммуноглобулина G, содержащий тричастичный мотив (TRIM21), медиирует внутриклеточный иммунитет против безоболочечных вирусов через убиквитинизацию и последующий протеасомальный лизис (выдох)! Вау! Вот это круто, да?

Нет? Оваций не слышно. Подозреваю, что для того, чтобы вы тоже прониклись величием этого открытия и поудивлялись вместе со мной, придется выдать на гора порцию умеренно-нудных пояснений. Разнообразия ради и интересности для, я попыталась сделать их максимально не нудными.

Типы вирусов и канонический противовирусный ответ

Давным-давно, то есть до ноября 2010 года, считалось, что противовирусные антитела влияют на вирусную инфекцию только тогда, когда вирус еще не проник внутрь клетки. Антитела облепляют вирусную частицу, и в таком обработанном виде вирус видят другие клетки иммунной системы, которые его и уничтожают.

Считалось, что если уж вирус проник в клетку, антитела дальше бесполезны, вирус будет хозяйничать внутри. Получалось, что зараженную вирусом клетку иммунитет вылечить не может, а может только убить. Увы. Собственно, зачем я повторяю то, что уже рассказывала в статье «Как работает противовирусный иммунитет» и инфографике к ней.

И вдруг оказывается, что для клетки не все так безнадежно! Ей еще есть, чем ответить вирусам, даже когда они пробрались внутрь. Ну не всем вирусам, правда, а пока что это показано только для безоболочечных.

Что такое безоболочечные вирусы? Те, которые лишены оболочки. Логично, я знаю. Оболочечные вирусы, выходя из зараженной ими клетки, в которой они размножались, забирают с собой кусок клеточной мембраны и оборачиваются им. Это и есть оболочка-маскировка. «Чужую шкуру» вирус будет использовать для того, чтоб обманным путем проникнуть в новую, незараженную клетку. Механизм хитрый, но не без слабины: оболочечные вирусы довольно плохо выживают вне хозяина, в идеале они должны передаваться напрямую, от одного болящего к другому.

А безоболочечные вирусы кусок клеточной мембраны не прихватывают. В итоге во внешней среде они крепче, чем оболочечные, уничтожить их высокой температурой или всякой химией сложней. К этому типу вирусов относятся возбудители «обычных» ОРВИ: аденовирусы, реовирусы, энтеровирусы, риновирусы, а также вирус полиомиелита. А оболочечные — это, например, вирусы гриппа или герпеса.

Британские ученые открыли новый механизм защиты пока что только от безоболочечных вирусов. Может, потом что-то и против оболочечных найдут. Но речь сейчас не о них.

Строение, функция и виды антител

Еще немного нудных пояснений: что такое антитело. Антитело — это белок, точнее, иммуноглобулин, выполняющий кучу разных функций в иммунитете. Антитела могут быть против вирусов, против бактерий, против токсинов, в общем, почти против всего на свете, что может нам повредить. Антитела направлены против своей мишени — конкретного участка вируса, бактерии, токсина или шоколадного батончика. Одно антитело — одна мишень. Свою цель антитела узнают особым изменчивым участком, который называется Fab (см замечательную иллюстрацию номер 0).

Этот участок разный и у разных подтипов антител, и у антител, направленных против разных мишеней. Вот антитела встретились с мишенью, связались. А хвостик у всех антител одинаковый, он называется Fc. Одинаковый он для того, чтоб любая клетка или белок, участвующие в иммунном ответе, могли бы узнать этот антительный хвостик и отреагировать.

Например, если Fc-фрагмент антитела узнает фагоцит, он проглотит и антитело, и то, к чему (или кому) оно там присоединилось. Если фрагмент антитела узнает белок системы комплемента, то он запустит целый каскад реакций, в итоге которых в несчастном объекте интереса антител проковыряют кучу дырочек, после чего ему полагается лопнуть и умереть. Если... пожалуй хватит, учебник иммунологии для чайников немедиков я напишу как-нибудь потом, на пенсии.

Еще антитела бывают разных типов, но нас сейчас интересуют лишь два типа: IgG и IgM. IgM — это тип антител, который во время вирусной или бактериальной инфекции появляется первым, и сравнительно быстро исчезает. Так что если у вас нашли много-много IgM к бледной трепонеме, то прочитавшей эту статью жене вы уже не сможете навешать лапши о том, что сифилисом вы заразились очень давно, целых 5 лет назад, когда еще работали акробатом в цирке, и заразная партнерша каждый день сидела у вас на лысине на голове, а потом мол все это вы вылечили. Кстати, про лысину — это реальный случай заражения, по-моему, фигурировал в рейтинге самых необычных способов получить ЗППП, кроме того он упоминается в каждом первом учебнике.

IgG — это такие антитела, которые появляются позже, но зато могут быть обнаружены в течение очень длительного срока, а некоторые — и в течение всей жизни. Таким образом, поиском специфических IgG, например, проверяют беременных на предмет краснухи: если есть IgG и нет IgM, значит или краснуха была раньше, или прививка от краснухи сработала нормально и младенцу не грозит внутриутробное заражение. В общем, упрощенно и приближенно, IgM — это острый ответ, а IgG — перенесенная раньше или хроническая инфекция. При прививках, как я уже упомянула, образуются защитные антитела класса IgG.

Так что же открыли британские ученые?

Итак, вирус (безоболочечный) попал в организм хозяина и собирается проникнуть в клетку. Антитела его узнали и облепили (см замечательную иллюстрацию номер 1), но клетки иммунной системы отреагировать на образовавшийся комплекс не успели. Вирус проникает в клетку, а за ним, как парашют за Штирлицем, волочатся все узнавшие его антитела.

И тут, ранее уже известный, но с не очень понятными функциями, а теперь после объяснений британских ученых (и моих) жутко важный всем нам, на арену цирка боя выходит специальный такой протеин по имени TRIM21 (см замечательную иллюстрацию номер 2). Он узнает вот эти самые фрагменты антител Fc, и у антител класса IgG, и у антител IgM, и понимает, что надо бить тревогу — чужие уже проникли в грудную клетку и скоро разорвут ее своими волосатыми... в общем, погибнет клетка.

И тогда товарищ TRIM21 налепляет на комплекс вируса и антител кучу сигнальных меток, в роли которых выступает убиквитин. А процесс, собственно, называется убиквитинирование или убиквитинация, а возможно даже и убиквитинизирование, я еще не совсем поняла, но все три слова определенно хороши в качестве экспресс-теста на алкогольное опьянение.

Что такое убиквитин? Мне тут подсказывают, что виды эпигенетики и его строение рассказывать не надо. Ну ок, убиквитин это такая белковая метка, которая внутри клетки лепится чаще всего на то, что должно пойти в утиль. Например, синтезированный белок бракованный получился, кривой, неправильно сложенный. Или какой-то фермент уже совсем не нужен. На него лепят убиквитин. Жертва убиквитинизации оторвать от себя «черную метку», конечно же, не может, поэтому направляется, несчастная, по этапу. На уничтожение путем химического разъедания ферментами или путем самопоедания (то есть клетка использует то, что ей не надо, как источник энергии). Между прочим, за открытие этого механизма в 2004 году Аарон Чехановер (Aaron Ciechanover), Аврам Гершко (Avram Hershko) и Ирвин Роуз (Irwin A. Rose) были удостоены Нобелевской премии по химии.

Вот и вирус наш, облепленный антителами, Fc фрагменты которых узнал описанный британскими учеными TRIM21, и облепленный убиквитином, посылается на химическую дезинфекцию, а точней в протеасому (см замечательную иллюстрацию номер 3).

Протеасома — это такой белковый комплекс, похожий на мясорубку, он рвет на мелкие части помеченные для него белки, как стая тузиков одну большую грелку. В общем, с протеасомами вирусу и приходит конец, так как они еще и не таких растворяли. А раньше ученые думали, что клетка ничего сделать не может. Однако вот, спасибо TRIM21. Конец сказке.

Почему нужно радоваться и какой практический смысл

Мы знаем, что с противовирусной терапией насморк проходит всего за 7 дней, в то время как без лечения он длится целую неделю, верно? Так какой смысл в том, что открыли новый механизм борьбы с вирусом, который совершенно явно не срабатывает в 100% случаев?

А практический смысл огромный. Раньше противовирусных препаратов было раз-два и обчелся, именно потому что у ученых не было достаточных знаний про этот TRIM21. А теперь открывается широчайшая перспектива для новых противовирусных препаратов и методик, например:

• стимулировать выработку TRIM21, чем его больше, тем эффективней и быстрей уничтожается вирус (это уже показали в статье британцы);
• создавать лечебные противовирусные антитела, например с каким-то стимулятором этого TRIM21, чтоб он все бросил и занялся только проникшим вирусом;
• изучить, не тут ли собака зарыта в случае неэффективных или слабых вакцин? Например, после введения некой конкретной вакцины продуцируются антитела, которые потом отрываются от вируса и в клетку с ним не заходят. Тогда TRIM21 вирус просто не видит! И это является причиной, почему данная конкретная прививка плохо работает. Значит, нужно изменять вакцину, пока от нее не будут получаться другие, более прилипчивые антитела. А то, что TRIM21 точно работает и с постпрививочными антителами, а не только во время заражения вирусом, эти британские ученые уже показали, проверив, что TRIM21 реагирует на оба типа антител, и на IgG, и на IgM, как я говорила выше.

Такое вот открытие. На самом деле, оно действительно выглядит весьма серьезным и очень многообещающим.

Разъяснительную работу проводила
Татьяна Тихомирова, к.м.н., аллерголог-иммунолог

Использованы рисунки Андрея Грищенко и Татьяны Тихомировой. Видео — (разворачивается в полный экран до 1920 на 1080 пикселей)