Статьи

«Будь культурен: перед едой - мой руки мылом», — так заканчивается стихотворение Владимира Маяковского на советском агитационном плакате, фрагмент которого вы видите на заглавной картинке.

Как просто и понятно было жить раньше, например в восьмидесятые. Пеленки гладим с двух сторон, соски и игрушки кипятим, воду тоже, а как же. Купаем ребенка чуть ли не в марганцовке, чтоб ни одна зараза не прилипла. Ну а если ошпаривать кипятком овощи-фрукты перед едой, то можно сразу сказать — правильная, заботливая мама. А в школе, помните дежурных? Которые с красными повязками стоят у входа в столовую и проверяют чистоту рук? А проверка чистоты ног в пионерлагере? Чистота — залог здоровья!

Только вот чуть позже, собрав денег на лечение бедных африканских детишек, обнаружили странную вещь: стоит их полечить, проглистогонить и привести в чистый цивилизованный вид — начинается аллергия. Уехали врачи, дети снова наелись земли, вернулись к привычной диарее, заразились глистами — аллергия отступает. Врачи приехали лечить, мыть и дезинфицировать — опять аллергия.. с чего бы?

А объясняет эту странность гигиеническая гипотеза. Сначала врачи обратили внимание на серьезный рост аллергических и аутоиммунных заболеваний в развитых странах. Загрязнение окружающей среды и различные химикаты? Ок, но тогда как объяснить, что у детей из бедных кварталов в тех же странах, где загрязнения и химии куда как больше, аллергии меньше, чем у детей их богатых кварталов, где за окном — свежий воздух, а в меню — экологически чистые натурально отобранные большие коричневые куриные яйца от куриц, содержащихся свободно и без клеток? Не вяжется.

Может быть, генетические различия между разными расами и народностями? Ок, но тогда как объяснить, что оставшиеся в Пакистане детишки знать не знают ни о какой аллергии, а их сверстники от родителей, перебравшихся в Англию, в первом же поколении болеют с такой же частотой, как и коренные англичане? Опять не вяжется. И, наконец, африканские наблюдения, показавшие практически в реальном времени, что избавление от паразитов вызывает увеличение аллергии.

Гигиеническая гипотеза объясняет все это тем, что в раннем возрасте организм должен пройти и через кишечные инфекции, и познакомиться с основными паразитами, повторив тот путь, что запрограммирован в иммунной системе десятками тысяч лет. Тогда иммунная система нормально приспосабливается, настраивается и регулируется. Если же в окружении ребенка отсутствуют и инфекции, и паразиты, то иммунитет не находит материала для тренировки и настройки, что приводит к ошибочной реакции на безвредные вещества (аллергии) или к агрессии на собственные клетки, ткани и органы (аутоиммунные заболевания).

Если эта гипотеза верна, то получается, что лечить аллергию и аутоиммунные заболевания можно, специально заражая пациента паразитами?

Животные модели

Прежде чем заражать добровольцев, нужно все-таки изучить вопрос глубже, для чего у нас есть лабораторные животные, чем ученые и занялись. Недавно в «Cell Press» (а точней, в Trends in Parasitology Vol.25 No.3, 109-114) вышел обзор, рассматривающий результаты этих многочисленных экспериментов.

Результаты совершенно недвусмысленные: заражение гельминтами лечит аллергию, уменьшает воспалительные изменения в моделях аутоиммунных заболеваний, снижает чувствительность животных к аллергенам.

Но результаты, полученные на животных моделях, имеют некоторые ограничения. Прежде всего, мыши и крысы сами по себе не болеют аутоиммунными заболеваниями, и для модели диабета или болезни Крона нужно химически или механически повреждать орган-мишень, а для получения модели астмы нужно делать специальные провокации. Или использовать животных, у которых генетическим путем «поломан» какой-то механизм иммунитета, что приводит к спонтанному развитию того же диабета или аллергии. То есть модель конечно хороша, да и других возможностей не особо много, да и симптомы те же, только вот никогда нет 100% соответствия с аналогичным состоянием иммунной системы у человека.

Второе ограничение, не раз упоминающееся в серьезных обзорах: представьте, что вы создали модель, проработали с ней целый год, а в итоге так ничего и не получили. И зависимость от заражения глистами непонятная, и данные между основной и контрольными группами не особо различаются.

Будете ли вы это публиковать, сможете ли? Скорей всего нет. Получается, что все работы, которые уже появились в печати, могут быть лишь «вершиной айсберга», в основании которого — в десять раз больше неудачных экспериментов, показавших «что-то не то», или «ничего». К сожалению, от этих недостатков животных моделей никуда не денешься. Например, в куче работ нашли, что цитокин под названием интерлейкин-10 — то, что повышается от заражения гельминтами и вызывает лечебный эффект, начали попытки лечить пациентов этим цитокином, и — никакого результата. Грустно, но это жизнь.

Но все-таки, животные модели уже дали человечеству кучу лекарств, и помогли выяснить в деталях, как развиваются многие заболевания. Эти же модели помогли и разобраться в деталях, как гельминты могут лечить аллергию и аутоиммунные заболевания.

Возможный механизм лечебного действия гельминтов

Итак, гельминты лечат аллергию примерно следующим образом. Так как паразит не хочет, чтоб иммунная система его быстро вычислила и уничтожила, он пытается себя защитить тем, что вызывает повышение активности противоспалительных молекул — установлено, что как минимум это TGFb (трансформирующий фактор роста) и интерлейкин-10 (IL-10), который я уже упоминала выше.

Эти молекулы важны для специальных клеток иммунной системы: регуляторных Т-клеток, или на профессиональном жаргоне, Трегов. Треги есть у каждого из нас, и их задача — ограничивать и останавливать активацию иммунной системы. То есть они работают как предохранительный клапан, сдерживающий излишние иммунные реакции.

Если Треги слабые — то однажды возникнувший на инфекцию иммунный ответ убьет не только возбудителя, но и разрушит кучу здоровых клеток и тканей вокруг, и не факт, что остановится после этого. Если Треги слишком сильные — то они могут по ошибке защищать раковые клетки, препятствуя их уничтожению, или могут защищать паразита, не давая иммунитету от него избавиться, как в случае лейшманиоза. Если Треги вообще не работают из-за мутации, то возникает IPEX синдром, при котором ребенок умирает в первые же недели жизни от многочисленных аутоиммунных заболеваний.

Вот эти самые Треги паразиты и используют для собственной защиты, стимулируя их через TGFb и интерлейкин-10. В итоге Треги становятся активней, и подавляют деятельность остальных клеток иммунитета, например Т-хелперов 2. В итоге и паразиту хорошо, так как Т-хелперы 2 не могут эффективно развить антипаразитарные действия, и человеку хорошо, так как Т-хелперы 2 с их избыточной активностью и являются одним из основных игроков при аллергии.

Параллельно паразиты подстраховываются еще одним способом, снижая реакцию гуморального звена иммунной системы: вместо специфичных и эффективных антител класса IgE, направленных против гельминта, они стимулируют выработку менее прицельных и менее эффективных полиспецифичных антител IgE/IgG4, получается эффект рассеивания, аналогичный тому, как один прицельный снаряд заменить на дробинки, летящие широким веером.

Эти полиспецифичные антитела снижают эффективность тучных клеток, создавая бестолковый «шумовой» эффект вместо агрессивного и эффективного. И снова хорошо получается и паразиту, и аллергику: ведь выброс огромного количества молекул-медиаторов воспаления из тучных клеток — это то, что вызывает кожный зуд и сыпь при аллергии, и отек дыхательных путей при астме.

Будем лечить?

Наконец, у ученых появился весь набор нужных данных: теория, объясняющая наблюдения в популяциях с ростом аллергий и аутоиммунных заболеваний, опыты на животных, подтверждающие теорию, детальный механизм с объяснениями, как это все может работать. Параллельно увеличилось количество статей, изучавших взаимосвязь между гельминтами и другими заболеваниями уже прицельно.

В частности, выяснилось, что «лечебный» эффект присутствует далеко не у всех подряд паразитов. Например, данные мета-анализа работ на эту тему, опубликованный Jo Leonardi-Bee et al в 2006 году (Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 514—523, 2006), показал что аскаридоз вызывает не уменьшение, а рост заболеваемости астмой, в то время как заражение анкилостомой приводит к достоверному и значительному уменьшению частоты астмы, а для других распространенных паразитов эффект признан недостоверным.

Осталось соблюсти принцип «Не навреди!», чтоб положительный эффект лечения все-таки перевесил бы возможные проблемы, вызванные паразитами, и попытаться полечить пациентов с аллергиями и аутоиммунными заболеваниями путем намеренного заражения гельминтами.

1. Власоглав (Trichuris suis)

JoelWeinstock (Iowa University, USA) с коллегами изучали возможность лечить этим паразитом два аутоиммунных заболевания: болезнь Крона и язвенный колит. При язвенном колите 54 пациента были разделены на 2 группы: экспериментальную, получавшую яйца паразита в течение 2-х недель, и плацебо, в течение 12 недель. В основной группе в 50% случаев наблюдали выраженный, положительный эффект (против 16% в плацебо-группе), в основном через 6 недель.

При болезни Крона в исследовании участвовали 29 человека, правда без группы плацебо, в течение 24 недель. Положительный эффект наблюдался в 72,4% случаев.

При этом в обеих группах не наблюдали никаких проблем, вызванных паразитами.

Summers, R.W. et al. (2005) Trichuris suis therapy in Crohn’s disease. Gut 54, 87–90

Summers, R.W. et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2005 Apr;128(4):825-32.

2. Анкилостома (N. americanus)

22 пациента с астмой получали в течение 16 недель инъекции с личинками анкилостомы либо раствором гистамина. В группе, получавшей паразитов, наблюдалось выраженное улучшение, но результат оказался недостоверным по сравнению с контрольной группой, в результате чего авторы признали, что необходимо разбираться дальше. Впрочем, и никаких проблем от паразита также не было.

Experimental hookworm infection: a randomized placebo-controlled trial in asthma Feary JR at al, Clinical & Experimental Allergy, 40, 299–306

Что дальше?

Пока что слишком мало данных, чтоб сделать однозначный вывод о том, будем ли мы в будущем ходить к доктору, чтоб получить рецепт на упаковку яиц какого-нибудь паразита для лечения аллергии или аутоиммунного заболевания. Да и вопросы безопасности все-таки пока остаются открытыми. Например, глистная инвазия вызывает снижение эффективности вакцинации у детей, может ухудшать течение туберкулеза и малярии. Да и сама по себе идея лечиться паразитами вряд ли относится к приятным.

Параллельно изучаются альтернативы, например возможность разработать «гельминтую вакцину», то есть выделить из гельминтов те вещества, которыми они защищают себя и одновременно уменьшают аллергию и лечат аутоиммунные заболевания, и попытаться все-таки избежать лечения в виде заражения самими паразитами. Время покажет.

Одно ясно уже сейчас: в природе нет ничего совершенно и однозначно ненужного или стопроцентно и для всех вредного, избавление от которого не аукнется нам же позже. И медицина в своем развитии часто кидается из крайности в крайности: то «лишние органы», такие как аппендикс и миндалины надо удалять всем подряд, чуть ли не с рождениия, то руки мыть по 10 раз в день с мылом и с пола не есть, то йодом кормить целые страны.

О гигиенической гипотезе рассказывала Татьяна Тихомирова, аллерголог-иммунолог, к.м.н.